Microexones y autismo. Opinión de José Ramón Alonso
El 4 de diciembre de 2024 se publicó en la revista Nature el artículo “Mis-splicing of a neuronal microexon promotes CPEB4 aggregation in ASD”. Este estudio, realizado por un grupo de investigadores españoles, presenta un hallazgo significativo: la exclusión de un microexón específico en la proteína neuronal CPEB4 está asociada con el autismo idiopático o de origen desconocido.
Diversos medios de comunicación españoles han difundido esta noticia, generando un impacto a nivel social y suscitando dudas sobre las implicaciones de estos resultados en relación con la intervención en el autismo.
En AETAPI estamos de acuerdo con el comunicado de la Confederación Autismo España, en el que se indica que las conclusiones del estudio son “interesantes” pero “todavía no garantizan que de ellas se derive un tratamiento exitoso ni universalmente aplicable”.
Para poder entender mejor los resultados de este artículo y sus implicaciones en el autismo, en AETAPI hemos querido conocer la opinión de un experto en la materia como es José Ramón Alonso, catedrático en el departamento de Biología Celular y Patología de la Universidad de Salamanca.
Desde AETAPI gradecemos a José Ramón su rápida respuesta a nuestra petición y esto tan interesante es lo que nos ha contado.
Empecemos con un poco de biología básica. Cuando se junta un óvulo y un espermatozoide se forma una célula con una combinación única de ADN. Esa célula es el zigoto. A través de divisiones (una célula que se divide y da dos células iguales) y diferenciaciones (una célula que se especializa y se convierte en una célula de músculo, piel, sangre, etc.), el zigoto forma un nuevo organismo, con billones de células que todas tienen el mismo ADN, pero leen genes diferentes y expresan proteínas diferentes a distintas edades y en distintos lugares del cuerpo y por eso la complejidad de un ser humano.
El número de genes es bastante limitado y la evolución ha producido varios «trucos» para aumentar sus posibilidades de construir organismos complejos. Uno de ellos es el «splicing» alternativo. La idea principal es que un ADN se traduce a un ARN mensajero y ese ARN mensajero codifica la hilera de aminoácidos que forman una proteína. No todo el ADN codifica aminoácidos, las partes que lo hacen se llaman exones, y las que no codifican aminoácidos, y que se obvian en la producción del ARN mensajero, se denominan intrones. En el splicing alternativo los exones de un gen se unen en diferentes combinaciones, lo que da lugar a ARNm distintos pero relacionados y, por tanto, a diferentes secuencias de aminoácidos, es decir, diferentes proteínas.
Quizá un ejemplo ayude a entenderlo mejor. Imaginemos un gen que tiene 5 exones 1, 2 3, 4 y 5, separados por intrones que se ignoran en el proceso de formación de proteínas. Un sistema de splicing alternativo funciona como un corta y pega que mantiene unos segmentos y otros no. De ese gen (ADN), podríamos formar ARN mensajeros que fueran 1-2-3-4 -5, pero también 1-3-4-5; 1-3-5 y 2-3-4. Esos mensajeros formarían proteínas con zonas comunes y otras diferentes que podrían funcionar de manera distinta.
Un grupo del IRB ha publicado un interesante artículo en la revista Nature, una de las tres revistas científicas más importantes del mundo. Lo primero es que la inclusión o exclusión de microexones (exones diminutos) por splicing alternativo ocurre con frecuencia en proteínas neuronales. No sabemos las funciones de esas diferentes variantes proteicas, pero sí se ha visto que algunos de esos cambios son más frecuentes en trastornos del neurodesarrollo como el autismo.
Los investigadores han estudiado una proteína que se llama CPEB4. Las CPEB son una familia de proteínas que intervienen en el transporte y la localización del ARNm y desempeñan funciones importantes en la división celular, el desarrollo neuronal, el aprendizaje y la memoria. CPEB4 es solo una proteína, pero regula muchos ARN mensajeros, con lo que se produce un proceso de cambios en cascada en el desarrollo del cerebro. El mismo grupo investigador había descubierto que una menor inclusión de un microexón de 24 nucleótidos (una secuencia corta que codifica 8 aminoácidos) iba asociada a un mayor riesgo de autismo.
La mayoría de los genes de alto riesgo de TEA son dianas de CPEB4. Genes de alto riesgo son aquellos en los que trabajan muchos laboratorios interesados en el TEA, no es realmente que aporten más o menos «papeletas» para el TEA. No está claro por qué es necesario este microexón y cómo pequeños cambios en su grado de inclusión tienen un efecto dominante y negativo en la expresión de genes relacionados con el TEA.
La proteína CPEB4 no solo está relacionada con el autismo, sino también con enfermedades como el cáncer y algunas patologías hepáticas. Tiene una tendencia a formar condensados, pequeñas gotas dentro de la célula donde se almacenan moléculas silenciadas como los ARN mensajeros. Estos condensados pueden ensamblarse y desensamblarse en respuesta a diversas señales, lo que permite la regulación dinámica de la expresión génica. Imagínate que tienes unas instrucciones guardadas en una caja fuerte, pero ante determinadas señales la caja se hace líquida y las instrucciones salen y llegan a su destino. Ante otro tipo de señales, la caja fuerte se solidifica y las instrucciones no pueden salir, tenemos las recetas, pero no llegan a la cocina.
El microexón es necesario en la CPEB4 neuronal para preservar la regulación reversible de la expresión génica mediada por CPEB4 en respuesta a la estimulación neuronal; es decir, es necesario para que la pared de la caja fuerte se mantenga rígida o se licúe y ejerza o deje de ejercer ese efecto de bloqueo. Sin el microexón, los condensados se vuelven menos dinámicos y pueden formar agregados sólidos que no funcionan correctamente (una caja que no se puede abrir nunca). Carecer de este microexón hace que los ARNm almacenados en estos condensados no se liberen cuando se estimulan las neuronas, lo que se traduce en una disminución en la producción de proteínas cruciales para el desarrollo y función del sistema nervioso.
Algunas ideas
- El autismo tiene una clara base genética, que no siempre quiere decir hereditaria pues puede tratarse de una mutación zigótica o postzigótica, no heredada de los padres.
- El autismo se inicia prenatalmente, en el proceso de desarrollo cerebral, aunque el recién nacido no muestre todavía ningún síntoma. Parece que nos acercamos a un diagnóstico neonatal o prenatal.
- La secuenciación de la presencia del microexón 4 podría servir para ayudar a valorar en el diagnóstico temprano el riesgo de autismo.
- Los que trabajamos en ratones debemos resaltar que nuestros resultados son «en ratón». A veces la traslación a seres humanos funciona y otras no.
Algunas dudas
- Leo por distintos sitios (no en el artículo de Nature) que este microexón 4 explica el 80% de los casos de autismo (por ejemplo, Cadena Ser: «Científicos españoles hallan un mecanismo que podría explicar los trastornos del 80% de los casos de autismo». Tengo dudas de que esto sea cierto. Hay autismos sindrómicos (síndrome de Rett, síndrome de la X frágil, etc.) y autismos idiopáticos que es una forma elegante de decir “no sabemos la causa” y que son el 80% del total. Pero ¿todas las personas con autismo idiopático presentan la pérdida de este exón? No. Las gráficas del estudio de 2018 muestran que hay una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo TEA y el grupo control, pero no es algo que se vea en todas las personas con autismo; en otras palabras, hay más personas sin microexón 4 entre los que tienen autismo que en los que no, pero puede haber personas sin el microexón y sin autismo o con el microexón y con autismo.
- Más preocupación me causan los comentarios que sugieren que esto puede ser una cura para el autismo. Ojalá me equivoque y estaría feliz de rectificar, pero si algo va mal en el desarrollo cerebral, que es un proceso extremadamente complejo, en fases que siguen patrones espacio-temporales, es decir, suceden cosas en lugares específicos del cerebro en formación y en momentos específicos del desarrollo, luego, es normalmente imposible revertir el proceso. Los investigadores han visto que si añaden a la proteína el fragmento que le falta, puede recuperar su función, pero me temo que para entonces, cuando ya no es el cerebro de un feto sino el cerebro de un niño, ya es tarde. Ahí tenemos ya miles de millones de neuronas y colocar secuencias de aminoácidos o microexones en las células es, en el estado actual de la ciencia, una tarea imposible. El ejemplo que se me ocurre es bastante tonto, pero si tuviésemos que reparar algo en la yema de un huevo cuando lo que tenemos es un pollito, simplemente no estamos a tiempo.
- El comunicado de prensa del IRB dice «El estudio representa un paso importante en la comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes al autismo idiopático y pone de relieve la importancia de las secuencias genéticas cortas en la regulación de funciones celulares críticas. Aunque queda mucho por investigar, los hallazgos ofrecen una nueva dirección para el desarrollo de terapias que podrían mejorar la calidad de vida de muchas personas y familias afectadas por el autismo.» Estoy de acuerdo con la primera frase, pero la segunda, y otras similares, me parece poco sustanciada y temo que esté causando falsas expectativas en las familias de las personas con autismo. Abre un nuevo campo, y eso es siempre bueno e importante, pero no hay ninguna evidencia de que pueda dar lugar a terapias útiles y parece necesario añadir que eso no sería antes de diez o veinte años.
Para leer más
Garcia-Cabau C, Bartomeu A, Tesei G, Cheung KC, Pose-Utrilla J, Picó S, Balaceanu A, Duran-Arqué B, Fernández-Alfara M, Martín J, De Pace C, Ruiz-Pérez L, García J, Battaglia G, Lucas JJ, Hervás R, Lindorff-Larsen K, Méndez R, Salvatella X (2024) Mis-splicing of a neuronal microexon promotes CPEB4 aggregation in ASD. Nature. Dec 4. doi: 10.1038/s41586-024-08289-w
Parras, A., Anta, H., Santos-Galindo, M. et al. (2018) Autism-like phenotype and risk gene mRNA deadenylation by CPEB4 mis-splicing. Nature 560: 441–446 (2018).