Traducción de “A summary of autism discoveries in 2016 and what they mean for families”. Alycia Halladay, Autism Science Foundation.

Durante décadas se ha sabido que el autismo afecta a toda la familia. Los padres biológicos han sido incluidos en distintos estudios para examinar de dónde vienen las mutaciones genéticas, siempre con la intención de entender a la persona con autismo. Este año la investigación ha puesto el énfasis en la familia de las personas con autismo, particularmente en los hermanos. El objetivo de estos estudios es entender la naturaleza genética y biológica del autismo, de modo que la ayuda se pueda proporcionar no sólo a las personas con TEA, sino también a otros miembros de su familia.

Muchos estudios se han centrado en lo que se conoce como el “fenotipo ampliado” del autismo, previamente explorado en padres biológicos. El fenotipo ampliado se refiere a algunas características del autismo, incluyendo las relacionadas con las emociones, el lenguaje y las habilidades sociales, pero que no cumplen todos los requisitos para un diagnóstico de Trastorno del Espectro del Autismo. Más bien se ha dicho que se trata de un “autismo intermedio” o  “un poco de autismo”. Joe Piven y James Harris formularon la hipótesis este año de que Bruno Bettleheim pudo haber malinterpretado estos rasgos, en ausencia de una verdadera comprensión del autismo, llevándole a su teoría de las “madres nevera”. Los profesionales clínicos han instado a los científicos a tomar estos síntomas de manera que no se cree una nueva categoría diagnóstica, siendo crucial la consideración de ciertas características sociales, de personalidad y del lenguaje en los miembros de la familia para concretar la biología subyacente.

Es importante destacar que los descubrimientos científicos significativos en el autismo se han hecho posible estudiando directamente el cerebro de personas con autismo, gracias a proyectos como Autism Brain Net. Este resumen destaca el importante papel del estudio del tejido cerebral de las personas con autismo para comprender mejor a este colectivo a lo largo de todo el ciclo vital, incluyendo casos  de TEA con causas conocidas y desconocidas.

Los hermanos muestran características de TEA.

Este año cuatro estudios han evaluado el fenotipo ampliado del autismo en hermanos, y otros estudios fueron más allá para estudiar síntomas psiquiátricos en hermanos que no recibieron un diagnóstico de TEA. En el pasado, los investigadores creían erróneamente que los hermanos no mostraban síntomas de TEA. Al contrario, los hermanos de las personas con autismo muestran síntomas elevados de autismo en comparación con personas sin antecedentes familiares.

Los datos son consistentes con el concepto de fenotipo ampliado del autismo, con un último estudio indicando que síntomas de la persona con TEA se observan a lo largo de su vida en el resto de hermanos. Desafortunadamente, este fenotipo ampliado del autismo pone a los hermanos en riesgo de internalizar y externalizar condiciones como la depresión y otros problemas psicológicos y de conducta. Además de la ansiedad y la depresión, este año la investigación ha mostrado un mayor riesgo de comorbilidades psiquiátricas, incluyendo TDAH y abuso de sustancias. Por otro lado, los hermanos que estaban dentro de la gama típica de puntuaciones dentro de la Escala de Sensibilidad Social (Social Responsiveness Scale- SRS) no mostraron problemas sensoriales elevados. El objetivo de estudiar a los hermanos de las personas con autismo, una vez más, no es buscar las características que las patologizan, sino ayudar a identificar características, retos y fortalezas que les ayudan. La investigación publicada previamente identifica la naturaleza única de estas relaciones, en las que los hermanos de personas con autismo muestran una visión positiva de su relación con su hermano con TEA a lo largo de toda su vida, mientras que los hermanos de individuos con desarrollo típico informan de sentimientos positivos en tasas que van disminuyendo en la edad adulta.

Entendiendo las causas del autismo  a través del estudio de las diferencias sexuales.

Además de entender a los hermanos para ayudar a desarrollar servicios y apoyos especializados, aprender acerca de los hermanos puede ayudar a  los investigadores a entender las causas del autismo y, específicamente, por qué las mujeres tienen menos probabilidades de ser diagnosticadas en comparación con los hombres. Nuevos datos de prevalencia del Centro de Control de Enfermedades (CDC) mostraron que la prevalencia de autismo está de nuevo en 1:68, quizás mostrando una meseta en las tasas de autismo en los EEUU. Sin embargo, la diferencia en las tasas entre hombres y mujeres sigue rondando alrededor de 4:1, dependiendo del cociente intelectual. Los investigadores mostraron este año que las mujeres pueden ser capaces de ocultar los síntomas debido a las mejores habilidades sociales y a que pueden ser protegidas de alguna manera de ciertos síntomas. Por ejemplo, los que estudian a bebés con riesgo de TEA han encontrado que las niñas con TEA muestran mayor atención a lo estímulos sociales en comparación con los niños con TEA. Esta diferencia puede afectar a cómo ellas expresan posteriormente los síntomas. Finalmente, estudios preliminares en 2016 sugieren  un ligero sesgo en los instrumentos de diagnóstico y la evidencia de la capacidad para camuflar los síntomas de autismo de las mujeres.

Probablemente haya múltiples razones detrás del sesgo sexual masculino en el autismo, pero pocas han recibido estudio empírico. En 2016, el proyecto Autism Sisters comenzó a incorporar casos en la Escuela de Medicina del Hospital Monte Sinaí. Este estudio pretende entender por qué las mujeres no son diagnosticadas con tanta frecuencia, incluyendo factores como las diferencias en el CI y los factores genéticos subyacentes. Lo relevante es que se centra en hermanas no diagnosticadas de individuos con TEA. Así como estudiar hermanos con autismo puede ayudar a los investigadores a entender las diferencias sexuales, también lo hará estudiar a hombres y mujeres con TEA. Donna Werling, de La Universidad de California- San Francisco, estudió genes expresados en el cerebro de hombres y mujeres con y sin autismo para entender las diferencias sexuales en la expresión genética, particularmente en los genes asociados con el autismo. Ella encontró que no había genes con riesgo de TEA que mostrasen diferencias en función del género, pero sí en aquellos que están involucrados en vías neurales asociadas con el autismo, como la microglía y el sistema inmunológico, que muestran diferencias sexuales. El sesgo masculino en esta expresión génica puede ser lo que modula el riesgo de TEA. Un sesgo sexual masculino no es inusual en otros trastornos del desarrollo neurológico, por lo que la comprensión de su papel en los diagnósticos de autismo puede ser útil para comprender condiciones como el TDAH o la ansiedad. Al haber menos mujeres diagnosticadas de autismo, hay menos tejido cerebral femenino para el estudio, lo que frena la comprensión de los científicos sobre los TEA.

Más información sobre la genética asociada al TEA.

Aún más genes de riesgo  para el autismo han sido descubiertos este año, y/o replicados en diferentes cohortes. Estas investigaciones fueron más allá de “autismo” versus “no autismo” a características específicas del autismo, con el objetivo de entender qué genes conducen a qué características de comportamiento de los TEA. Por ejemplo, varios estudios encontraron asociaciones entre un gen llamado POGZ y el autismo, particularmente el autismo con discapacidad intelectual. POGZ es un gen que produce una proteína que afecta a la expresión de otros genes. Por lo tanto, la mutación de este gen produce la interrupción en la expresión de varios genes. Características similares de comportamiento específico de los factores genéticos se encuentran con mutaciones de TRIP12 o DYRK1A, lo que también conduce a cambios generalizados, más que específicos, en la expresión génica de una forma particular de autismo: el autismo con discapacidad intelectual. Al investigar más a fondo a las personas para las que se dispone de cantidades sustanciales de datos, incluyendo la capacidad cognitiva y las condiciones médicas comórbidas, las causas de estas características serán mejor comprendidas y esperamos que conduzcan a mejores tratamientos. Los investigadores también han identificado mejor cómo los genes que se ven en otros trastornos pero que causan autismo se transmiten, por ejemplo, a través de las vías maternas o paternas, influenciadas por factores como la edad paterna, que podrían ayudar al asesoramiento genético. Contraria a esta idea, sin embargo, es la conclusión de que los individuos con una causa genética conocida de autismo (es decir, autismo idiopático), tienen una cantidad considerable de superposición en mutaciones en el cerebro que afectan a la forma en que los genes son activados y desactivados- en otras palabras, “epimutaciones”. Esto es una prueba más de que más allá de la forma en que se secuencie el ADN, los factores que afectan a la forma en que se activan los genes son importantes para la etiología del autismo. Se sabe que los marcadores epigenéticos son sensibles a  exposiciones ambientales de diferentes tipos y la comprensión de estas vías continúa abriendo la puerta a la comprensión de las interacciones entre genes y medio ambiente en el autismo.

Y no se trata sólo de genética pura, sino de interacciones entre genes y medio ambiente.

La genética juega un papel importante en las causas del autismo, pero este año los investigadores han profundizado aún más en las causas multifactoriales de los TEA, específicamente en el papel de la interacción entre genética y medio ambiente. El medio ambiente incluye, en términos generales, desde sustancias químicas tóxicas hasta la edad de los padres. Incluye factores sociológicos, así como exposiciones farmacológicas, toxicológicas y médicas.

Este año, dos estudios epidemiológicos examinaron la interacción entre los genes y el medio ambiente, pero esta vez la investigación se amplió para incluir quién portaba la mutación genética y cómo se manifestó el autismo. El primer lugar, el estudio del genotipo de las madres mostró que la combinación de una mutación particular del gen del receptor de la serotonina y un alto nivel de estrés durante el embarazo produjo un mayor riesgo de tener un niño con autismo que aquellos sin esta misma mutación. En lugar de utilizar estos factores para comprender el riesgo de autismo, otros van más allá de comprender los síntomas dentro del autismo. Por ejemplo, usando la Simons Simplex Collection, los científicos mostraron que los niños con autismo que tenían marcadores genéticos de mutaciones del tipo variación de número de copias, junto con una exposición ambiental, mostraron los síntomas de autismo más severos, marcados por comportamientos repetitivos y dificultades cognitivas. Este estudio es el primero en considerar el tipo y la gravedad de los síntomas, seguido de múltiples factores de riesgo, en lugar de un diagnóstico en sí, así como en plantear que entender múltiples factores de riesgo en lugar de un solo diagnóstico, necesita de un mayor estudio. En estudios con animales se encontró que la edad paterna, un factor de riesgo comúnmente aceptado para el autismo, combinado con la mutación de un gen que afecta al desarrollo sináptico, da lugar a ciertos síntomas de TEA. Se necesita un análisis más detallado de los síntomas de autismo, en lugar del diagnóstico de autismo en sí mismo, para comprender sus causas. También es importante entender los factores ambientales porque en algunos casos, como los de las exposiciones químicas y toxicológicas, éstos pueden ser controlados a través de medios reguladores.

Muchos estudios han vinculado la contaminación del aire con el autismo y ya en julio se publicó una histórica declaración consensuada por más de 30 científicos, médicos y expertos en salud pública que pide la reducción de las exposiciones químicas tóxicas para posiblemente reducir el riesgo de muchos trastornos del desarrollo. Hasta el momento, la única forma establecida de protección contra el autismo ha sido el suplemento dietético de ácido fólico, por lo que la reducción de factores de riesgo modificables debe ser un foco de investigación futura en salud pública.

Otro factor de riesgo potencialmente modificable es la infección materna durante el embarazo. Por supuesto, no todos los casos de infección materna son evitables, pero algunos de ellos sí lo son.  Este año, un estudio reveló que ni padecer gripe ni vacunarse contra la gripe durante el embarazo aumenta el riesgo de autismo. Sin embargo, la respuesta inmune materna durante el embarazo se asoció a un fenotipo específico del autismo, concretamente al autismo con discapacidad intelectual. Según los modelos animales, los efectos de alterar la función del sistema inmunológico temprano en la formación de células puede conducir a aumentos más duraderos en las quimiocinas (que son proteínas del sistema inmunitario asociadas con el autismo) de lo que se pensaba previamente. Esto puede atribuirse a los cambios de larga duración en los patrones de expresión génica, regulada a través de mecanismos epigenéticos, lo que resulta en un aumento de la metilación de los genes y sus efectos a lo largo de generaciones. Estos hallazgos convergen con otras investigaciones que demuestran patrones de metilación similares en individuos con TEA, incluso sin alteraciones en el  sistema inmunológico durante los primeros años de vida.

Durante años, algunos investigadores han observado la presencia de anticuerpos en el tejido cerebral en algunas madres de niños con autismo. Este año, los investigadores que trabajan con modelos animales descubrieron que estos anticuerpos pueden estar actuando a través de un gen de riesgo para el autismo. Además, el aumento del riesgo puede ser particularmente elevado en las madres con condiciones médicas específicas. Mientras que los investigadores han sido cautelosos a la hora de derivar estos resultados a un método comercializado para determinar el riesgo de autismo, continúan proporcionando mayor comprensión sobre  la neurobiología del autismo, y especialmente del sistema inmune.

Usando el tejido cerebral para entender las causas de TEA

La investigación de los tejidos cerebrales también ayudará a los investigadores a identificar mejor las causas de diferentes tipos de autismo para poder así desarrollar mejores tratamientos. Por ejemplo, una de las comorbilidades médicas asociadas al autismo que más complica el diagnóstico son las convulsiones y la epilepsia. El estudio de los cerebros de personas con autismo y autismo y epilepsia muestran un mayor número de células gliales. Estas células no son neuronas, sino que proporcionan apoyo y protección a las mismas. El número de células gliales fue más alto en aquellos con comportamientos restringidos y repetitivos pero, curiosamente, el número de glía disminuye con el tiempo en las personas con autismo, aumentando en individuos sin autismo. Esto sugiere que las células gliales contribuyen a la gravedad y pueden estar implicadas en la causa del autismo. Comparaciones similares con trastornos asociados con el autismo se realizaron estudiando la proteína precursora de amiloide B y sus metabolitos. Estas moléculas están asociadas con la enfermedad de Alzhéimer pero también tienen una serie de funciones que no son patógenas. Por ejemplo, influyen en la neuroinflamación y la actividad neuronal normal. En el autismo, los niveles de estas proteínas están reducidos en el cerebro y el plasma, pero son elevados en individuos con síndrome de X Frágil. Esto sugiere que estas proteínas amiloide B están implicadas en ambos trastornos y pueden ser objetivo de intervenciones en el futuro.

La investigación sobre tejidos cerebrales va más allá de la identificación de objetivos de tratamiento para ayudar a los investigadores a entender cómo funcionan los cerebros de las personas con autismo a nivel celular. Este año, dos estudios mostraron que, además de las mutaciones en los genes de riesgo para el autismo, las mutaciones en regiones de genes que controlan la función de aquéllos también se ven implicadas. Lo que también es interesante es que, independientemente de los síntomas o causas del autismo, el patrón de actividad génica fue similar en las personas con autismo, validando un estudio mucho más pequeño de hace unos años.  Estos resultados también reiteran la importancia de la intervención temprana para el tratamiento de los síntomas de autismo, ya que genes identificados recientemente, controlan el máximo desarrollo cerebral durante los primeros años de vida. Es importante que todas las familias, independientemente de si presentan o no un caso de autismo, estén más informadas sobre la importancia de la donación de tejido cerebral.

¿Deben los clínicos pensar en términos de diagnóstico de autismo, o en términos de síntomas?

Este año se mostraron las características que comparten el autismo y muchos otros trastornos como el síndrome de Phelan-McDermid, las mutaciones del cromosoma 16, Dup 15, e incluso la esquizofrenia. En particular, trastornos que no sólo comparten síntomas de autismo, sino también características neurológicas y cognitivas.

Entonces ¿cuánto es específico de autismo y cuánto está relacionado con problemas de comportamiento, neurológicos y otros problemas médicos sin diagnóstico de autismo?  y ¿estos hallazgos genéticos explican ciertos síntomas asociados con el autismo pero que no son síntomas centrales en el autismo? Se ha argumentado que clasificar a los individuos basándose en dimensiones específicas de los síntomas, como la presencia de comportamientos anormales, la ausencia de otros comportamientos y la capacidad cognitiva, puede ayudar a los clínicos a distinguir mejor los trastornos cruzados. Esta idea no es nueva, sino parte de un reciente movimiento hacia una nueva forma de pensar sobre el diagnóstico del autismo. Nuevos hallazgos sobre los cerebros de individuos  con diagnóstico de autismo y esquizofrenia muestran una superposición significativa entre la transcripción de genes en los cerebros de personas con una y otra condición, pero no de personas con trastorno bipolar. Los autores concluyen que estos dos trastornos comparten muchos genes asociados con el desarrollo de sinapsis y la formación de conexiones en diferentes regiones cerebrales. Por lo tanto, estos trastornos pueden no ser totalmente diferentes a nivel biológico. En lugar de pensar en el autismo como un todo, los primeros signos de autismo también pueden estar vinculados a marcadores genéticos específicos que pueden explicar los síntomas de autismo, pero no el autismo como diagnóstico. Esto incluye las mutaciones del receptor de oxitocina en el posterior desarrollo de la empatía y los receptores de dopamina en una característica central como es el inicio de la atención conjunta. Esta idea tiene enormes implicaciones para la investigación y el tratamiento del autismo, ya que implica un cambio en la forma en que se identifica. Se ha sugerido que los síntomas conductuales, combinados con variables biológicas y ambientales, deben combinarse para formar categorías, en lugar de un diagnóstico. Esto se ha denominado RDOC (Research Domain Criteria).

El autismo puede ser muy difícil de diagnosticar, pero este año dos nuevos estudios sugieren que el proceso se puede simplificar, al menos un poco. En niños en edad escolar, un nuevo instrumento llamado el Inventario de Síntomas del Autismo (Autism Symptom Inventory – ASI) ha mostrado buenos resultados para diagnosticar el autismo en unos 20 minutos. Otro instrumento, aún sin nombre, ha combinado tres instrumentos breves (incluido el ASI) y ha resultado también prometedor, especialmente en estudios destinados a comprender las causas del autismo, tanto genéticas como ambientales. Estos resultados ofrecen esperanzas a los estudios epidemiológicos a gran escala que buscan identificar y caracterizar a las personas con autismo, aunque en este momento su capacidad es limitada para identificar subtipos susceptibles de tratamientos especializados.

Cuando se trata de intervención, mejor si es temprana, aunque no es la única opción

 La evidencia más notable de la eficacia de la intervención temprana ha venido de los estudios longitudinales, los que estudian la intervención años después de que se recibiera. Si la intervención temprana mejora la conectividad cerebral y permite que se formen conexiones para aliviar los síntomas del autismo, es posible que los efectos no se vean de inmediato, sino que pasen años ante de que sea evidente. Pueden tomar la forma de un estudio que realiza un seguimiento de las familias durante un largo periodo de tiempo, o que investiga factores tempranos en la predicción de mejoría en la edad escolar y tiempo después. Este año vio los dos tipos de estudio. En 2010, un estudio de ensayos clínicos aleatorios, realizado en el Reino Unido, examinó una intervención realizada por los padres centrada en la comunicación y, si bien se mostró prometedora, no produjo mejoras en la gravedad de los síntomas. Las conclusiones iniciales fueron esperanzadoras, pero también decepcionantes. Sin embargo, cuando siguieron a estos niños cinco años más tarde, observaron que la capacitación de los padres para realizar la intervención dio lugar a una reducción de los síntomas de autismo. Los hallazgos son importantes por muchas razones. En primer lugar, la intervención del autismo es un viaje, no necesariamente un destino, y las intervenciones tempranas pueden alterar la trayectoria de los síntomas. En segundo lugar, los padres pueden realizar intervenciones en una amplia variedad de entornos de una manera que es más intensa que la determinada por las limitaciones de los entornos clínicos, y una intervención dirigida a un conjunto de síntomas de autismo como la comunicación social también puede afectar a otros como los comportamientos repetitivos. Esto no significa que el modelo ABA y la intervención realizada por profesionales entrenados deba abandonarse. Las intervenciones de los padres son un suplemento en las edades en que los niños pasan la mayor parte de su tiempo con los la familia, en lugar de en las escuelas. Otro aspecto importante a recordar acerca de la intervención temprana es que más resultados publicados este año muestran que para un porcentaje de niños, un diagnóstico no es posible a los dos años de edad. Niños que muestran algunos síntomas pero no cumplen los criterios a los dos años de edad terminan siendo diagnosticados a los tres años, a pesar de ser vistos por médicos bien entrenados y muy experimentados. La intervención temprana puede ayudar a aquellos que aún no tienen un diagnóstico de autismo. El estudio de los niños con autismo también ha sido fundamental para determinar no sólo las intervenciones, sino la naturaleza del autismo en sí. Durante años, la gente ha asumido que el contacto ocular reducido en las personas con autismo se debía a una evitación activa del contacto ocular, encontrándolo aversivo, por lo que no querían mantener la mirada de la otra persona. Sin embargo, este no es el caso. Por lo menos al principio de la vida, los bebés con autismo no evitan activamente la mirada, simplemente no están interesados ​​en mirar a los ojos y no reciben las mismas señales sociales del contacto visual que los que no tienen autismo.

Los padres como terapeutas

Las intervenciones mediadas por los padres pueden ser utilizadas en diferentes momentos, de nuevo para complementar, en lugar de reemplazar, otros tratamientos administrados en entornos clínicos. El entrenamiento de los padres, no la educación menos intensiva de los padres, sobre las técnicas de manejo del comportamiento mejoró el comportamiento adaptativo y la vida diaria en los niños con autismo. Sin embargo, estas mejoras se observaron principalmente en aquellos con funcionamiento intelectual promedio. Esto sugiere que no todos los individuos responden a las intervenciones de los padres. Y no sólo se utiliza de forma aislada. Aumenta la eficacia de los fármacos para aliviar el TDAH en personas con autismo. El entrenamiento de los padres puede parecer una solución fácil, pero en el contexto real de padres y terapeutas, resulta muy complicado.

¿Qué puede predecir quién responderá a qué tratamiento?

También ha habido avances en los tratamientos farmacológicos del autismo, pero siempre tratan de mejorar los comportamientos, no los síntomas centrales de autismo. La oxitocina, una hormona natural, ha mostrado resultados mixtos en la mejora de los diferentes aspectos del comportamiento relacionado con el autismo, incluyendo el reconocimiento facial, el comportamiento social y la empatía. La oxitocina mejora la conectividad entre las áreas del cerebro implicadas en la recompensa y las que participan en la percepción de las señales de comunicación social en los niños con autismo. Sin embargo, no es tan sencillo. Las personas con mutaciones del receptor de oxitocina tienen diferentes tipos de las mismas. Estos diferentes tipos de mutaciones en las personas con autismo llevan a diferentes patrones de esta conectividad, así como diferencias en la capacidad de reconocer caras. Por último, estas diferentes mutaciones también predicen la respuesta conductual a la oxitocina, en otras palabras, si esta hormona produce mejoras en las habilidades sociales. Estos diferentes estudios son una ilustración perfecta de cómo la medicina personalizada mejorará el tratamiento del autismo. Aquellos con tipos particulares de diferencias genéticas responderán mejor al tratamiento con oxitocina que otros, lo que acelerará  la mejora de las personas que reciben el tipo correcto de intervención.

Además de los marcadores genéticos que predicen la respuesta al tratamiento, se han hecho avances en otros biomarcadores para predecir la misma. Los individuos que respondieron mejor al Entrenamiento en Conductas Pivotales (Pivotal Response Treatment- PRT) mostraron un patrón específico de actividad cerebral previa al tratamiento cuando se les presentó una situación social en video. De hecho, esto predijo la respuesta al tratamiento mejor que cualquier medida conductual de referencia. En el futuro, al igual que el conocimiento de la composición genética de las personas con autismo, la comprensión de la actividad cerebral subyacente antes del tratamiento puede ayudar a las personas con TEA a acceder a los tratamientos que más les beneficiarían.

En resumen, este año la investigación nos ha ayudado a comprender las causas del autismo; ha incluido el estudio de hermanos para proporcionar mejores servicios a toda la familia; ha planteado el  concepto de “medicina personalizada”; ha demostrado los efectos a largo plazo de las intervenciones conductuales, además de la importancia de padres y cuidadores en la misma; y ha enfatizado la necesidad de comprender mejor las características de las personas con autismo en lugar únicamente el diagnóstico de TEA.

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